Мы с Плюсом выступаем против онкогенетической теории рака, а врага нужно знать в лицо. Привожу формулировку, что такое рак, нашего оппонента с мембраны АВ. Он отказался обсуждать нашу формулу рака паразитарного происхождения и был в числе подстрекателей, которые ставили вопрос об удалении нас с форума мембраны. Вполне очевидно, что АВ старается защитить только свою теорию, а оппонентов он боится.
Теория АВ
http://forum.membrana.ru/forum/health.h ... 48&page=24
Четкая формулировка рака генетического происхождения.
Канцерогенез - это многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушениям регуляции клеточного цикла, апоптоза, дифференцировки, движения и морфогенетических реакций клетки, а также контроля целостности генома. Все это, в свою очередь, обеспечивает приобретение клеткой и ее потомками ряда свойств, таких как самодостаточность в пролиферативных сигналах, повышение миграционной способности, нечувствительность к рост-ингибирующим воздействиям, отсутствие репликативного старения, увеличение жизнеспособности при неблагоприятных условиях окружающей среды или внутриклеточных повреждениях, генетическая нестабильность и др., которые определяют неопластическую трансформацию и дальнейшую опухолевую прогрессию. Ключевую роль в возникновении указанных свойств неопластической клетки играют нарушения функции протоонкогенов и опухолевых супрессоров. Исследования последних лет позволили идентифицировать сигнальные пути, контролируемые большинством из этих генов. Многие из них регулируют активность одних и тех же путей на разных этажах передачи сигналов. Некоторые из таких сигнальных путей одновременно вовлечены в регуляцию нескольких важнейших физиологических процессов. Например, активация протоонкогенов семейства RAS и регулирумых им путей передачи сигналов не только стимулирует клеточную пролиферации, но и вызывает изменения формы и подвижности клеток, а в некоторых клеточных контекстах - также и подавление апоптоза. С другой стороны, продукты некоторых из опухолевых супрессоров и протоонкогенов являются местами пересечения различных сигнальных путей. Так, р53, активируясь в ответ на самые разные повреждающие и стрессовые воздействия, взаимодействует с различными мишенями и контролирует апоптоз, продвижение по клеточному циклу, стабильность генома, локомоторные реакции и дифференцировку клеток. Отсюда становится понятной частая встречаемость изменений генов р53 и RAS в самых разных новообразованиях - их мутации позволяют одномоментно придать клетке сразу несколько свойств, определяющих опухолевую прогрессию.
В то же время для ряда новообразований, и в первую очередь для лейкозов, характерны генетические изменения, встречающиеся только при данном заболевании. К ним относятся прежде всего хромосомные транслокации, перемещающие протоонкогены и/или опухолевые супрессоры в другое место генома. Специфичность таких изменений может быть обусловлена рядом причин:
а) увеличенной вероятностью некоторых генетических перестроек в определенных типах клеток (например, соединение протоонкогена MYC с генами иммуноглобулинов является закономерной ошибкой перестройки генов иммуноглобулинов в ходе дифференцировки В-лимфоцитов;
б) тканеспецифичным характером экспрессии или действия определенных онкогенов/опухолевых супрессоров;
в) необходимостью приобретения разными типами клеток специфических наборов биологических свойств, обеспечивающих их малигнизацию.
В основе образования опухоли лежит избыточное размножение определенных клеток. Совершенно естественно поэтому, что нарушения регуляции клеточного цикла являются неотъемлемым и основополагающим признаком неопластической клетки. "Мотором" клеточного цикла, как известно, служат активности последовательно сменяющих друг друга циклинзависимых киназ. Каждая циклинзависимая киназа (Сdk) представляет собой каталитическую субъединицу холоферментного комплекса, для активности которой требуется присутствие активаторной субъединицы - циклина. Регуляция активности Сdk осуществляется за счет направленного изменения уровня определенных циклинов в определенные фазы клеточного цикла. Кроме того, активность Сdk регулируется изменениями фосфорилирования их определенных аминокислотных остатков. В активной форме комплексы циклин-Cdk фосфорилируют регуляторные белки, контролирующие протекание данной фазы. большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров тем или иным образом регулируют активность циклинзависимых киназ, ответственных за вход в S-фазу клеточного цикла. Продукты некоторых из клеточных (Mdm2) или вирусных (Т-антиген вируса SV40, E1A аденовирусов, E7 HPV и др.) онкогенов связывают и инактивируют основной субстрат таких Cdk - pRb. Нарушения в сигнальных путях > Cdk2,4/6 > pRb > E2F/DP являются необходимыми для появления постоянно пролиферирующих неопластических клеток.
AB 25 октября 2004 г., 20:56
Нарушения регуляции клеточного цикла лежат в основе таких важнейших свойств неопластической клетки как самодостаточность в пролиферативных сигналах (пониженная потребность во внешних сигналах для инициации и поддержания пролиферации) и нечувствительность к рост-супрессирующим сигналам. Кроме того, они в значительной степени определяют генетическую нестабильность и нарушения дифференцировки клетки.
В процессе подготовки клетки к делению и образования из нее двух новых клеток наблюдается несколько фаз - G1 фаза, в которой идет подготовка к синтезу ДНК; S фаза - период репликации ДНК; G2 фаза, в которой идет подготовка к митозу, и, наконец, собственно митоз - процесс разделения клетки на две новые. Образовавшиеся дочерние клетки могут сразу войти в новый митотический цикл или временно выйти из него в G0 фазу - стадию покоя. "Мотором" клеточного цикла является активация последовательно сменяющих друг друга циклинзависимых киназ. Каждая из циклинзависимых киназ представляет собой холоферментный комплекс, состоящий из собственно каталитической субъединицы (Cdk) и регуляторной субъединицы - циклина. Связывание с циклином увеличивает киназную активность Cdk и, кроме того, определяет их локализацию и субстратную специфичность. Уровень экспрессии каждого из циклинов и, в меньшей степени, Cdk, направленно изменяется в определенные фазы клеточного цикла. Так, выход клетки из стадии покоя и вход в фазу G1 определяется образованием комплексов циклинов D (D1-D3) с Сdk4 или Cdk6 (в зависимости от типа клеток). Переход из G1 в S связан с образованием комплексов циклина E с Сdk2, и т.д. Вход в митоз, например, обусловлен образованием комплексов Сdk1 (другое и более распространенное название - Cdc2) с циклином В.
Кроме связывания с циклинами, активность Сdk регулируется изменениями фосфорилирования их определенных аминокислотных остатков (за такую регуляцию ответственны фосфатазы Cdc25 и протеинкиназы CAK, Wee1) и связыванием с так называемыми CKI - ингибиторами Cdk. CKI - группа белков, состоящая из двух семейств. Представители семейства Cip/Kip (p21WAF1/CIP1, p27KIP1 и p57KIP2) ингибируют различные комплексы Cdk2, ответственные за вход и продвижение по S фазе. В меньшей степени они подавляют активность комплексов циклин B/Cdc2, ответственных за вход в митоз. С другой стороны, они не ингибируют, а даже активируют комплексы циклин D/Cdk4(6), оперирующие в ранней G1 фазе. Члены семейства Ink4 (p16INK4a, p15INK4b, p18INK4c, p19INK4d) непосредственно взаимодействуют с Cdk4(6). При этом, связывая Cdk4(6), находящиеся в составе активных комплексов с циклином D и белками Cip/Kip, они вытесняют белки Cip/Kip, направляя их на связывание с Cdk2. Поэтому повышение активности белков Ink4, в частности опухолевого супрессора p16Ink4a , вызывает как прямое ингибирование активности комплексов циклин D/Cdk4(6), так и непрямое блокирование комплексов циклин E/Cdk2 и циклин А/Cdk2.
Выход покоящейся клетки из фазы G0 и вступление ее в митотический цикл инициируется различными внешними стимулами, в первую очередь различными секретируемыми цитокинами, принадлежащими к группе факторов роста. Кроме этого, для деления большинства типов нормальных клеток необходимо также и взамодействие специфических рецепторов клетки - интегринов - с определенными белками внеклеточного матрикса (фибронектином, коллагеном и др.). Связывание рецепторов со своими лигандами - ростовыми факторами и белками внеклеточного матрикса - индуцирует аутофосфорилирование внутриклеточных доменов рецепторов и дальнейшее их взаимодействие со многими сигнальными белками. Следствием этого является стимуляция пересекающихся сигнальных путей и активация так называемых МАР (Mitogen Activated Protein) киназных каскадов. Конечные продукты этих каскадов - серин-треониновые киназы ERK1/2, JNK и р38 - транслоцируются из цитоплазмы в ядро, где они фосфорилируют множество субстратов, что, в конце концов, и приводит к активации циклинзависимых киназ, иницирующих вход в S фазу.
Действие большинства рост-ингибирующих факторов (цитокинов типа TGF-b, контактного торможения при установлении межклеточных контактов, повреждений ДНК и других внутриклеточных нарушений) основано на активации ингибиторов циклинзависимых киназ (CKI) семейств Ink4 и Cip/Kip, что приводит к остановке клеточного цикла в так называемых чекпойнтах (checkpoints, сверочных точках). В зависимости от типа рост-ингибирующего воздействия и молекул, вовлеченных в его распознавание, наблюдается остановка клеточного цикла в G1, S, G2 фазах или в митозе. При этом, задержка в G2 связана как с активацией CKI семейства Cip/Kip, так и с повышением активности ряда других молекул, ингибирующих функцию комплексов циклин В/Cdc2, а остановка в митозе - с изменениями активности молекул, контролирующих конденсацию хромосом и разделение сестринских хроматид.
Для опухолевых клеток характерны генетические изменения, вызывающие, с одной стороны, перманентную стимуляцию сигнальных путей, активирующих Сdk4(6) и Cdk2, а с другой стороны - нарушения в путях передачи сигналов, опосредующих активацию чекпойнтов в ответ на рост-ингибирующие сигналы. Первый тип изменений возникает в основном в результате активирующих мутаций так называемых протоонкогенов - нормальных компонентов путей передачи различных митогенных сигналов и приводит к самодостаточности в пролиферативных сигналах, т.е. способности неопластической клетки постоянно генерировать внутри себя сигналы к размножению, в норме исходящие от внешних стимулов. Инактивация чекпойнтов, обеспечивающая нечувствительность к рост-ингибирующим сигналам и генетическую нестабильность, чаще всего обусловлена дисфункцией т.н. опухолевых супрессоров, к которым относятся и некоторые из CKI.
С изменениями регуляции клеточного цикла связаны и нарушения дифференцировки неопластических клеток. Реализация большинства дифференцировочных программ требует выхода клетки из митотического цикла в стадию покоя (G0). Перманентная стимуляция размножения клеток и нечувствительность к действию рост-ингибирующих цитокинов, являющихся одновременно индукторами дифференцировки (таких как TGF-b) приводят к блокированию или извращению процессов дифференцировки.
1. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор). Биохимия, 2000, 65, 5-33.
2. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell, 2000, 100, 57-70.
3. Sherr C.J. Cancer cell cycles. Science, 1996, 274, 1672-1677.
4. Sherr C.J. The Pezcoller Lecture: Cancer Cell Cycles Revisited. Cancer Res., 2000, 60, 3689-3695.
5. Sherr C.J., Roberts J.M. CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression Gen. Dev., 1999, 13, 1501-1512.
6. Heldin C.-H. Signal transduction: multiple pathways, multiple options for therapy. Stem Cells, 2001, 19, 295-303.
7. Schwartz M.A., Baron V. Interactions between mitogenic stimuli, or, a thousand and one connections. Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 197-202.
8. Blume-Jensen P., Hunter T. Oncogenic kinase signaling. Nature, 2001, 411, 355-365.
9. Roovers K., Assoian R.K. Integrating the MAP kinase signal into the G1 phase cell cycle machinery. BioEssays, 2000, 22, 818-826.
10. Evan G.I, Vousden K.H. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer. Nature, 2001, 411, 342-348.
11. Green D.R. Apoptotic pathways: the roads to ruin. Cell, 1998, 94, 695-698.
12. Green D.R. Apoptotic pathways: paper wraps stone blunts scissors. Cell, 2000, 102, 1-4.
13. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis. Nature, 2000, 407, 770-776.
14. Datta, S. R., Brunet, A. & Greenberg, M. E. Cellular survival: a play in three Akts. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927.
15. Stambolic, V., Mak, T. W. & Woodgett, J. R. Modulation of cellular apoptotic potential: contributions to oncogenesis. Oncogene, 1999, 18, 6094-6103.
16. Schmitt C.A., Lowe S.W. Apoptosis and therapy. J. Pathol., 1999, 187, 127-137.
17. DePinho R.A. The age of cancer. Nature, 2000, 408, 248-254.
18. Sherr C.J., DePinho R.A. Cellular Senescence: Mitotic Clock or Culture Shock? Cell, 2000, 102, 407-410.
19. Shay J.W., Wright D.E. When do telomeres matter? Science, 2001, 291, 839-840.
20. Enver T., Greaves M. Loops, lineage, and leukemia. Cell, 1998, 94, 9-12.
21. Zhu, L. & Skoultchi, A. I. Coordinating
P.S. Три теоретика Astsergey, Pashur и АВ дали свои определения, что такое рак и все разные. Это еще раз подтверждает факт, что никто не знает, что такое рак и тем более запутались сами онкогенетики. Мы все эти теории отвергаем и даем свою формулу рака паразитарного происхождения. Спорить с нами все теоретики боятся и выдумывают способы от нас спрятаться. Но мы их все равно достанем. Пашур ловко вывернулся и успел защитить диссертацию. Ни один теоретик не имеет права выдвигать свою теорию, без анализа рабочей паразитарной теории происхождения рака и это должны понять все. Поэтому наваливайтесь на нашу формулу рака.
Вход
Регистрация
FAQ
Поиск
